Une région du cerveau impliquée dans la dépression, les troubles anxieux et les maladies cardiovasculaires

Laith Alexander, Academic Foundation Doctor, University of Cambridge, Angela Charlotte Roberts, Professor of Behavioural Neuroscience, University of Cambridge, and Christian Wood, Postdoctoral Research Associate, Physiology and Pharmacology, University of Cambridge
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<span class="caption">La suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual du cerveau est susceptible d&#39;être une cause de dépression et d&#39;anxiété.</span> <span class="attribution"><a class="link rapid-noclick-resp" href="https://www.shutterstock.com/image-photo/puzzle-head-brain-concept-human-face-269726339" rel="nofollow noopener" target="_blank" data-ylk="slk:ESB Professional/ Shutterstock">ESB Professional/ Shutterstock</a></span>
La suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual du cerveau est susceptible d'être une cause de dépression et d'anxiété. ESB Professional/ Shutterstock

Des millions de personnes sont victimes de dépression et de troubles anxieux dans le monde entier, pourtant les connaissances à propos de ces deux affections sont encore lacunaires. Nous ne comprenons par exemple pas encore complètement quelles sont les régions du cerveau impliquées dans ces pathologies, en quoi elles diffèrent chez les individus touchés, ou comment lesdites régions varient en fonction des symptômes observés. Comprendre pourquoi, et comment, ces différences se mettent en place constitue une étape essentielle sur le chemin qui mènera à la mise au point de traitements plus efficaces.

Jusqu’à présent, nous savions que l’activité du cortex préfrontal (une zone du lobe frontal du cerveau) était modifiée chez les personnes souffrant de dépression et d’anxiété. Les régions impliquées dans la cognition et la régulation des émotions sont en sous-activité, tandis que d’autres, impliquées dans la génération d’émotions et les fonctions corporelles internes sont au contraire suractives.

Parmi ces zones suractivées figure une région clé, le cortex cingulaire antérieur subgénual, que l’on pense impliqué dans les réponses émotionnelles. Cependant, une des limites des études de neuroimagerie est qu’elles ne révèlent qu’une corrélation : elles ne permettent pas de conclure que la suractivité de cette région est à l’origine des symptômes.

Cette causalité vient cependant d’être mise en évidence par nos derniers travaux. Ceux-ci démontrent que la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual induit effectivement des symptômes de dépression et d’anxiété.

Nous avons mené nos recherches sur des ouistitis, car le cerveau de ces primates ressemble beaucoup à celui de l’être humain. Nous avons découvert que chez ces singes, la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual provoque l’apparition de plusieurs traits spécifiques des troubles de l’humeur et de l’anxiété. La façon dont ils réagissent à la menace, en particulier, est changée. Cette modification est importante, car on sait que les patients souffrant de dépression et d’anxiété ont tendance à percevoir les situations (et à y réagir) de manière plus négative que les autres individus.

Pour suractiver le cortex cingulaire antérieur subgénual des ouistitis, nous avons implanté de minuscules tubes creux - appelés canules - dans leur cerveau. Grâce à ces tubes, nous avons ensuite injecté de petites quantités d’un médicament permettant d’augmenter l’excitabilité de cette zone du cerveau, sans endommager ou perturber le fonctionnement des autres régions. Nous avons également implanté un petit dispositif sans fil dans une artère, afin de mesurer la pression sanguine et le rythme cardiaque des singes.

Avant de suractiver par médicaments leur cortex cingulaire antérieur subgénual, nous avons conditionnés les singes à associer une tonalité spécifique à la présence d’un serpent en caoutchouc, perçu par eux comme une menace. Lorsque le son était joué, les ouistitis prenaient peur, ce qui se traduisait par une augmentation de leur tension artérielle. Nous avons ensuite brisé ce conditionnement en jouant ce son en absence de serpent. Cette étape nous a permis de déterminer avec quelle rapidité les ouistitis pouvaient atténuer leur réaction de peur, avec et sans suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual.

Résultat : sans suractivation, les ouistitis régulaient leur réaction à la menace en quelques minutes, lorsqu’ils entendaient le son en absence de serpent. Cependant, une fois leur cortex cingulaire antérieur subgénual suractivé, leur comportement craintif a persisté durant un laps de temps bien plus long, tout comme l’élévation de leur pression artérielle. Les ouistitis sont également demeurés anxieux face à d’autres types de menaces (telle que la présence d’un être humain inconnu). Ce résultat révèle que lorsque leur cortex cingulaire antérieur subgénual était suractivé, les primates n’étaient plus capables de modérer leur réaction à la menace. Or, de nombreux patients souffrant de troubles anxieux et de dépression sont eux-aussi dans l’incapacité de réguler leurs émotions.

Un ouistiti assi sur une branche d&#8217;arbre.
Les ouistitis étaient davantange anxieux face aux menaces perçues. nattanan726/ Shutterstock

Ces résultats sont cohérents avec nos ceux de nos précédentes recherches, qui avaient montré que la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual réduit l’anticipation ainsi que la motivation pour les récompenses. Cette situation ressemble à l’anhédonie, un symptôme observé chez les patients atteints de dépression (l’anhédonie est l’incapacité à ressentir des émotions positives lors de situations de vie pourtant considérées comme plaisantes avant la maladie).

La suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual semble donc en mesure de provoquer deux des principaux symptômes de la dépression : les émotions négatives (notamment l’anxiété) et le manque de plaisir.

Maladies cardiovasculaires et dépression

On sait que les personnes souffrant de dépression ont également un risque accru de maladies cardiovasculaires. Si ce lien s’explique sans aucun doute par des facteurs socioéconomiques ou liés au mode de vie, nous avons cependant décidé de tester si la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual pouvait elle-même perturber la fonction cardiovasculaire. Il nous a semblé que cette région du cerveau pouvait jouer un rôle important, car elle est reliée au tronc cérébral, qui régule le rythme cardiaque et la pression sanguine.

Nous avons découvert non seulement que la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual accroît la pression artérielle des ouistitis en réaction à la menace, mais aussi qu’elle augmente leur fréquence cardiaque et réduit sa variabilité, y compris au repos. Or, la variabilité de la fréquence cardiaque renseigne sur la rapidité avec laquelle le cœur peut s’adapter aux changements environnementaux, en particulier face à des indices d’une éventuelle récompense ou d’une possible punition.

Ces changements rappellent certains des dysfonctionnements cardiaques observés chez les patients atteints de dépression et d’anxiété.

L’augmentation de la fréquence cardiaque et la réduction de sa variabilité suggèrent qu’une suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual entretient la « réponse combat-fuite » de l’organisme. Or, on sait que si celle-ci se prolonge sur de longues périodes, elle met le cœur à rude épreuve, ce qui pourrait expliquer l’augmentation de l’incidence des maladies cardiovasculaires observée chez les patients dépressifs.

Réponse au traitement

Nous avons également utilisé l’imagerie cérébrale pour étudier les autres régions touchées par la suractivité du cortex cingulaire antérieur subgénual face à des situations de menace. Nous avons constaté une activité accrue au niveau de deux parties clés du réseau cérébral du stress, l’amygdale et l’hypothalamus. En revanche, une activité réduite a été observée dans certaines régions du cortex préfrontal latéral, lequel régule les réponses émotionnelles et est sous-actif dans la dépression. Ces changements étaient très différents de ceux observés à la suite d’une suractivation liée à une situation gratifiante.

Savoir que ces différences existent pourrait constituer une clé pour déterminer quel traitement sera le plus adapté aux symptômes des patients. Actuellement, les antidépresseurs les plus courants sont les [inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine](https://www.revmed.ch/RMS/2011/RMS-299/Inhibiteurs-selectifs-de-la-recapture-de-la-serotonine-ISRS-et-osteoporose#:~:text=Introduction-,Les%20inhibiteurs%20s%C3%A9lectifs%20de%20la%20recapture%20de%20la%20s%C3%A9rotonine%20(ISRS,effets%20secondaires%20et%20interactions%20m%C3%A9dicamenteuses.) (ISRS). Mais jusqu’à un tiers des patients qui prennent des antidépresseurs sont résistants aux médicaments, ce qui signifie que leur organisme n’y répond pas. De nouveaux traitements sont donc nécessaires de toute urgence pour ces personnes. C’est la raison pour laquelle nous avons aussi décidé d’étudier les raisons pour lesquelles certaines personnes réagissent aux antidépresseurs et d’autres, non.

Pour traiter les personnes souffrant de dépression résistante aux traitements, la kétamine s’est avérée prometteuse : cette molécule agit en quelques heures et parvient à soulager les symptômes. Nous avions également déjà démontré son efficacité pour traiter l’anhédonie, après suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual.

Cependant, lors de nos travaux récents, la kétamine s’est avérée incapable d’améliorer les réactions d’anxiété élevées manifestées par les ouistitis qui étaient confrontés à un être humain inconnu. Ce résultat démontre que les symptômes de dépression et d’anxiété sont influencés différemment selon le type d’antidépresseur ou de traitement administré : si l’anhédonie a pu être traitée par la kétamine, cela n’a pas été le cas de l’anxiété.

Il faut toutefois souligner que la suractivation du cortex cingulaire antérieur subgénual n’est probablement qu’une des causes sous-jacentes de la dépression et de l’anxiété. Il est possible que l’activité d’autres régions du cortex préfrontal, également liées à l’anxiété, puisse être également altérée. Le chemin menant à l’identification claire des diverses causes de la dépression et des troubles anxieux, ainsi qu’aux traitements qui peuvent les améliorer, est encore long. Cependant, nos travaux montrent déjà que, pour certains patients, la clé d’un traitement efficace pourrait être de cibler la suractivité de leur cortex cingulaire antérieur subgénual.

La version originale de cet article a été publiée sur La Conversation, un site d'actualités à but non lucratif dédié au partage d'idées entre experts universitaires et grand public.

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Christian Wood et Laith Alexander ne travaillent pas, ne conseillent pas, ne possèdent pas de parts, ne reçoivent pas de fonds d&#39;une organisation qui pourrait tirer profit de cet article, et n&#39;ont déclaré aucune autre affiliation que leur poste universitaire.